不久后，董卓不顾群臣反对，强行废黜汉少帝刘辩，降封为弘农王，改立陈留王刘协为帝，即汉献帝。他自任太尉、领前将军事，后又晋封郿侯。为斩草除根，董卓又派人用毒酒鸩杀何太后，从此彻底成为汉室的实际掌控者，位居相国，入朝不趋，剑履上殿，权倾天下。
掌权后的董卓，在洛阳城内展开了毫无人性的恐怖统治。
他纵容西凉士兵在京城内肆意奸淫掳掠，百姓财物被抢夺一空，女子惨遭凌辱，甚至连皇宫内的皇族、公主、宫女都不能幸免。上至官僚贵族，下至平民百姓，人人朝不保夕，整日活在恐惧之中。洛阳城内，哭声、惨叫声日夜不绝，百姓对董卓恨之入骨，也激起了全国各地群雄的强烈愤慨。
不过，董卓为了装点门面、收买人心，也曾听从手下周毖、伍琼的建议，做出过一些“安抚士大夫”的姿态。他重新解禁党锢，起用荀爽、陈纪、韩融等当时有名望的士人；又大肆分封关东士族，任命袁绍为渤海太守、韩馥为冀州牧、刘岱为兖州刺史、孔伷为豫州刺史、张邈为陈留太守、张咨为南阳太守等，试图以此缓和矛盾。
但这些表面文章，根本掩盖不住他残暴嗜血的本性，也丝毫无法平息天下人的愤恨。
在洛阳的袁术畏惧董卓的暴行，悄悄逃到南阳；曹操更是看穿董卓必败无疑，改名换姓，连夜逃出洛阳。回到陈留后，曹操散尽家财，又得到孝廉卫兹的资助，招募约五千义军，决心举兵讨伐董卓。中平六年（公元189年）十二月，曹操在己吾正式起兵，拉开了关东联军讨董的序幕。
与此同时，东郡太守桥瑁，假称京城三公向各地州郡发出文书，历数董卓的滔天罪行，号召天下共同举兵讨伐。
当时冀州牧韩馥对袁绍心存戒备，还派人监视袁绍的行动。接到檄文后，韩馥一度犹豫，不知该帮袁绍还是助董卓。他的治中从事刘子惠劝说道：“我们是为救国而起，并非为了袁绍或董卓某一方，应当先看各地动向再做决定。”韩馥恍然大悟，不再阻拦袁绍，反而写信痛陈董卓罪恶，支持袁绍起兵。
到了初平元年（公元190年），函谷关以东的各州、郡全部响应号召，纷纷起兵讨伐董卓，声势浩大。众人共同推举渤海太守袁绍为盟主，袁绍自称车骑将军，诸将都被临时授予官号。
关东联军的部署如下：
袁绍与河内太守王匡驻军河内，冀州牧韩馥留守邺城，负责供应军粮；
豫州刺史孔伷驻军颍川；
兖州刺史刘岱、陈留太守张邈、广陵太守张超、东郡太守桥瑁、山阳太守袁遗、济北相鲍信以及曹操，一同驻军酸枣；
后将军袁术驻军鲁阳。
各路军马各有数万人，组成了声势浩大的关东联军，剑指洛阳，誓要诛杀董卓，匡扶汉室。
董卓见关东联军来势汹汹，心中恐惧，不敢与之正面决战，于是决定放弃洛阳，将都城西迁长安，凭借关中地势险要进行躲避。
朝中大臣大多不愿背井离乡、抛弃皇陵宗庙，但畏惧董卓的屠刀，无人敢公开反对。董卓既恼怒自己亲自任命的关东州郡长官纷纷背叛自己，又愤恨朝臣暗中抵制迁都，于是大开杀戒，将曾经为袁绍等人游说的周毖、伍琼处死，免去杨彪、黄琬的三公之位。同时，他紧急征召屯驻扶风的左将军皇甫嵩回朝，彻底消除后方隐患。
京兆尹盖勋与皇甫嵩的长史梁衍都曾劝说皇甫嵩趁机起兵讨伐董卓，东西夹击，一举擒杀国贼。但皇甫嵩顾虑兵力不足，不敢反抗，最终还是奉诏回朝。皇甫嵩一入朝，洛阳以西再无可以制衡董卓的军事力量，董卓更加肆无忌惮。
初平元年（公元190年）二月，董卓下达了残酷无比的迁都令。
他强行逼迫汉献帝、文武百官及洛阳百姓向西迁徙。洛阳城内外数百万百姓，被军队驱赶着踏上西去之路。路途之上，百姓被士兵的车马肆意践踏，再加上饥饿、瘟疫、疾病交加，死者堆积如山，道路两旁尸骸遍野，惨绝人寰。
董卓自己则留守洛阳毕圭苑内，下令纵火焚烧洛阳城。
两百里内，皇宫、宗庙、官府、民宅全部化为一片焦土，鸡犬不留。
他又命吕布率领士兵，挖掘东汉历代皇帝及公卿百官的陵墓，盗取墓中无数珍宝。
同时派遣军队四出劫掠，将洛阳洗劫一空。
这座自东汉建立以来，经营了近两百年的帝都、当时世界上最繁华的城市之一，就此被彻底毁灭，无数典籍、建筑、文物化为灰烬，中华文明遭受了一场难以估量的浩劫。
在西归长安之前，董卓已经自封太师，地位尊崇在所有诸侯王之上。
抵达长安后，公卿百官出城迎接跪拜，董卓傲然不还礼，气焰嚣张到极点。他乘坐的车马服饰极尽华丽，规格与天子御驾几乎没有区别。
董卓大肆分封宗族亲信：
弟弟董旻为左将军，封鄠侯；
侄子董璜为侍中、中军校尉，掌管禁军；
-董氏宗族亲戚，全部盘踞朝廷要职；
-连董卓侍妾怀中还在吃奶的婴儿，都被封侯；
尚未成年的孙女，也被封为邑君。
董卓在长安城东修建了极为坚固的府邸，尚书以下的官员，处理政务都必须亲自到董卓府中请示。他还在郿县修筑了一座与长安城等高的巨型堡垒，号称**“万岁坞”**，在里面囤积了足够食用三十年的粮食。董卓曾狂妄地说：